本项目针对“在老年痴呆症早期，神经信号如何诱发突触功能障碍及导致神经元死亡”这一关键科学问题开展研究，在老年痴呆症的分子机制和干预策略方面取得重要进展。

   围绕关键科学问题，分别简述四个方面研究内容的代表性研究成果，以及跨课题合作取得的重要突破性进展。 

  老年痴呆症中细胞表面受体失调诱发突触功能障碍的机理及干预措施

课题组围绕着受体酪氨酸激酶家族成员、G蛋白偶联受体家族成员以及白介素受体等细胞表面受体介导的神经信号传导在突触传递、神经环路、神经免疫以及神经损伤修复等方面开展研究工作，发现了多种能够干预老年痴呆症的有效策略，并找到一些能够有效改善突触信息传递和认知功能的小分子先导化合物。 

   1.受体酪氨酸激酶EphA4在病变早期的激活机制和干预

   2.修复G蛋白偶联受体MC4R神经微环路改善认知功能

   3.针对细胞表面受体下游支架蛋白Axin的干细胞治疗策略研究

   4.细胞表面受体下游蛋白激酶Cdk5调控神经可塑性机制

   5.天然中草药中筛选具有增强认知功能的化合物

   突触蛋白功能异常在老年痴呆症发病过程中的作用

   突触蛋白功能异常是引起突触传递障碍的最重要因素。第二课题组的主要任务是研究突触蛋白的相互作用、转运和代谢失调与老年痴呆症的关系，鉴定调控突触功能的新蛋白和与老年痴呆症相关的新分子标记。取得了以下研究重要成果：

    1.Aβ调控突触前神经递质释放机制

    2.跨突触分子对突触功能调控和AD病变过程的影响

    3.突触后蛋白在AD发生过程中的作用

    4.老年痴呆症中神经环路异常的机制研究

   老年痴呆症相关蛋白激酶导致神经元死亡的分子机制

   本课题的主要任务是寻找老年痴呆症病理条件下蛋白激酶的特异性作用底物，阐明其调控神经元死亡的关键机理。课题组围绕蛋白激酶ATM、细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）等蛋白激酶及其下游的底物开展研究，成功解析了这些蛋白激酶及其下游底物诱导神经元死亡的机制以及相关蛋白激酶在核质转运过程与老年痴呆症发展的关系。

   1.蛋白激酶ATM参与AD发生机制

   2.Cdk5激活蛋白p25与GSK3β的相互作用诱导神经退行性病变

   3.一氧化氮通过对Cdk5激活因子p35的亚硝基化来调控突触传递强度

   4.蛋白激酶CaMKv调控突触可塑性机制

   老年痴呆症相关分子标记和潜在治疗靶点的筛选和鉴定以及相关诊断标准的完善

   本课题的主要任务是利用基因和蛋白组学、生物信息学方法，筛选和鉴定老年痴呆症相关分子，寻找新的分子标记和治疗靶点，并综合其他三个课题组的成果，完善老年痴呆症诊断标准。所取得的研究成果总结如下：

   1.鉴定与中国人群相关的老年痴呆症分子标记物

   2.蛋白质组学方法寻找AD早期的分子病变

   3.经鼻吸入胰岛素治疗老年痴呆症的效果和潜在机制

   4.外泌体在AD模型小鼠中的扩散及作用机制

   老年痴呆症的生物标志物研究

   通过临床和基础课题组的密切合作，对中国患病人群和正常对照样本进行系统采集、处理、储存和分析，揭示了新的血清分子标志物和遗传标志物，为早期诊断、患者的分子分型和发展治疗策略提供的重要依据。

   1.IL-33免疫信号失调和基于神经免疫调控的AD干预策略

   2.针对中国AD人群的首次全基因组序列分析揭示病变相关的新遗传位点